平成１５年１１月２６日指示分

1. 結合型エストロゲン
2. エストラジオール製剤（貼付剤を除く）（更年期障害の効能を有する製剤）
3. エストラジオール製剤（貼付剤）（更年期障害の効能を有する製剤）
4. エストリオール製剤（更年期障害及び老人性骨粗鬆症の効能を有する製剤）
5. エストリオール製剤（更年期障害の効能を有し、骨粗鬆症の効能を有しない製剤）

1.【医薬品名】結合型エストロゲン

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［禁忌］の項に

「動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者」

を追記し、［慎重投与］の項に

「子宮内膜症のある患者」
「乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者」
「全身性エリテマトーデスの患者」

を追記し、［重要な基本的注意］の項の問診、検診に関する記載を

「投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。」

と改め、

「外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の投与にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期投与を行わないこと。」

を追記し、［その他の注意］の項の子宮内膜癌に関する記載の

「この子宮内膜癌発生の危険性を軽減させる意味から、子宮のある患者に対して、本剤を長期にわたって使用する場合は、黄体ホルモン剤との併用が望ましい。
ただし、黄体ホルモン剤を長期間併用した閉経期以降の婦人では、冠動脈性心疾患、脳卒中、静脈血栓塞栓症、乳癌を発生する危険性が対照群の婦人に比較して、わずかながら統計的有意差をもって高くなるとの臨床試験の報告がある。」

を削除し、

「ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と乳癌の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、本剤と黄体ホルモンの配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある。また、英国における疫学調査の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用服用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：1.45倍、１〜４年：1.74倍、５〜９年：2.17倍、１０年以上：2.31倍）との報告がある。」
「ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、本剤と黄体ホルモンの配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群に比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある。」
「ＨＲＴと脳卒中の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、本剤と黄体ホルモンの配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある。」
「ＨＲＴと痴呆の危険性
米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、本剤と黄体ホルモンの配合剤投与群では、アルツハイマーを含む痴呆の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

2.【医薬品名】エストラジオール製剤（貼付剤を除く）
（更年期障害の効能を有する製剤）

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［禁忌］の項に

「動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者」

を追記し、［慎重投与］の項に

「子宮内膜症のある患者」
「乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者」
「術前又は長期臥床状態の患者」
「全身性エリテマトーデスの患者」

を追記し、［重要な基本的注意］の項を

「投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。」

と改め、

「外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の投与にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期投与を行わないこと。」

を追記し、［その他の注意］の項の子宮内膜癌に関する記載の

「この子宮内膜癌発生の危険性を軽減させる意味から、子宮のある患者に対して本剤を長期にわたって使用する場合は、黄体ホルモン剤との併用が望ましい。
ただし、結合型エストロゲンと黄体ホルモン剤を長期間併用した閉経期以降の婦人では、冠動脈性心疾患、脳卒中、静脈血栓塞栓症、乳癌を発生する危険性が対照群の婦人に比較して、わずかながら統計的有意差をもって高くなるとの臨床試験の報告がある。」

を削除し、

「ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と乳癌の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある。また、英国における疫学調査の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用服用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：1.45倍、１〜４年：1.74倍、５〜９年：2.17倍、１０年以上：2.31倍）との報告がある。」
「ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群に比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある。」
「ＨＲＴと脳卒中の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある。」
「ＨＲＴと痴呆の危険性
米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む痴呆の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

3.【医薬品名】エストラジオール製剤（貼付剤）
（更年期障害の効能を有する製剤）

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［禁忌］の項に

「動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者」

を追記し、［慎重投与］の項の「子宮内膜症のある患者、又はその既往歴のある患者」を

　「子宮内膜症のある患者」

と改め、

「術前又は長期臥床状態の患者」
「全身性エリテマトーデスの患者」

を追記し、［重要な基本的注意］の項の問診、検診に関する記載を

「使用前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診を行い、使用開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。」

と改め、

「外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期投与を行わないこと。」

を追記し、［その他の注意］の項の子宮内膜癌に関する記載の

「これらの危険性を軽減させる意味から、子宮のある患者に対して、本剤による治療を行う際には、黄体ホルモン剤との併用が望ましい。
ただし、結合型エストロゲンと黄体ホルモン剤を長期間併用した閉経期以降の婦人では、冠動脈性心疾患、脳卒中、静脈血栓塞栓症、乳癌を発生する危険性が対照群の婦人に比較して、わずかながら統計的有意差をもって高くなるとの臨床試験の報告がある。」

を削除し、

「ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と乳癌の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある。また、英国における疫学調査の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用服用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：1.45倍、１〜４年：1.74倍、５〜９年：2.17倍、１０年以上：2.31倍）との報告がある。」
「ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群に比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある。」
「ＨＲＴと脳卒中の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある。」
「ＨＲＴと痴呆の危険性
米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む痴呆の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

4.【医薬品名】エストリオール製剤
（更年期障害及び老人性骨粗鬆症の効能を有する製剤）

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［用法・用量に関連する使用上の注意］の項を新たに設け、

「「老人性骨粗鬆症」に本剤を投与する場合、投与後６ヵ月〜１年後に骨密度を測定し、効果が認められない場合には投与を中止し、他の療法を考慮すること。」

を追記し、［禁忌］の項に

「動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者」

を追記し、［慎重投与］の項の「子宮内膜症又はその既往歴のある患者」を

「子宮内膜症のある患者」

と改め、

「乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者」
「術前又は長期臥床状態の患者」
「全身性エリテマトーデスの患者」

を追記し、［重要な基本的注意］の項を

「投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。」

と改め、

「外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の投与にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期投与を行わないこと。」

を追記し、［その他の注意］の項の子宮内膜癌に関する記載の

「この子宮内膜癌発生の危険性を軽減させる意味から、子宮のある患者に対して卵胞ホルモン剤を長期にわたって使用する場合は、黄体ホルモン剤との併用が望ましい。
ただし、結合型エストロゲンと黄体ホルモン剤を長期間併用した閉経期以降の婦人では、冠動脈性心疾患、脳卒中、静脈血栓塞栓症、乳癌を発生する危険性が対照群の婦人に比較して、わずかながら統計的有意差をもって高くなるとの臨床試験の報告がある。」

を削除し、

「ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と乳癌の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある。また、英国における疫学調査の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用服用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：1.45倍、１〜４年：1.74倍、５〜９年：2.17倍、１０年以上：2.31倍）との報告がある。」
「ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群に比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある。」
「ＨＲＴと脳卒中の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある。」
「ＨＲＴと痴呆の危険性
米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む痴呆の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

5.【医薬品名】エストリオール製剤
（更年期障害の効能を有し、骨粗鬆症の効能を有しない製剤）

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［禁忌］の項に

「動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者」

を追記し、［慎重投与］の項の「子宮内膜症又はその既往歴のある患者」を

「子宮内膜症のある患者」

と改め、

「乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者」
「術前又は長期臥床状態の患者」
「全身性エリテマトーデスの患者」

を追記し、［重要な基本的注意］の項を

「投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。」

と改め、

「外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の投与にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期投与を行わないこと。」

を追記し、［その他の注意］の項の子宮内膜癌に関する記載の

「この子宮内膜癌発生の危険性を軽減させる意味から、子宮のある患者に対して卵胞ホルモン剤を長期にわたって使用する場合は、黄体ホルモン剤との併用が望ましい。
ただし、結合型エストロゲンと黄体ホルモン剤を長期間併用した閉経期以降の婦人では、冠動脈性心疾患、脳卒中、静脈血栓塞栓症、乳癌を発生する危険性が対照群の婦人に比較して、わずかながら統計的有意差をもって高くなるとの臨床試験の報告がある。」

を削除し、

「ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と乳癌の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある。また、英国における疫学調査の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用服用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：1.45倍、１〜４年：1.74倍、５〜９年：2.17倍、１０年以上：2.31倍）との報告がある。」
「ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群に比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある。」
「ＨＲＴと脳卒中の危険性
米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある。」
「ＨＲＴと痴呆の危険性
米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む痴呆の危険性がプラセボ投与群に比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある。」

を追記する。

〈参考〉企業報告